Guanabacoa es un nombre indio que significa "sitio de agua". El territorio, en 1525, estaba habitado por indios. El poblado fue fundado por Diego de Mazariegos, quien gobernara la Isla entre 1555 y 1565, recogiendo a todos los indios dispersos, por orden del Rey de España, en la parte más elevada de un grupo de colinas, que comenzaban en el vecino pueblo de Regla.
En el último tercio del siglo XVI, Don Hernando Manrique de Rojas repartió los solares entre unos 300 indios, formando un pueblo con 29 calles orientadas de norte a sur y 20 de este a oeste, sombreadas de frondosos árboles regados por numerosos riachuelos.
En 1555 el pirata francés Jacques de Sores atacó el pueblo y, un año después, se construyó una pobre iglesia, atendida por un padre franciscano. En 1566 se constituyó el Ayuntamiento, presidido por el gobernador y un número de concejales. En 1576 se edificó la primera iglesia. La "loma de la Cruz" debe su nombre a que en ella el indio José Vichat, que vivía allí, plantó una cruz de madera, la cual fue derribada durante un ciclón en el año 1724, volviéndola a colocar en el mismo lugar el hermano Serapio Manuel de Soto el 14 de septiembre de 1786 y, más tarde, el obispo Espada ordenó construirla de cemento.
Durante la toma de La Habana por los ingleses en 1762, el alcalde de la villa, José Antonio Gómez, defendió valientemente la plaza, debido a la cual se le conoce como "la villa de Pepe Antonio".
Ya en 1607, en los terrenos de la antigua ermita de Nuestra Señora de la Candelaria, se había edificado la parroquia mayor de María Santísima de la Asunción. Su crecimiento se produjo con naturales de las Islas Canarias y negros africanos, construyéndose espaciosas casas de mampostería, donde gustaba pasar el verano la aristocracia habanera.
El primer cementerio de Guanabacoa se fundó en 1644 y se denominó del Potosí, siendo mejorado y modernizado en 1811. En 1644 también se fundó la ermita de Jesús de Nazareno.
El escudo de la villa de la Asunción de Guanabacoa le fue concedido el 14 de agosto de 1743 y en él aparece un mar, dos castillos y montañas. El reloj de la torre de la Iglesia Parroquial fue comprado por suscripción popular, y colocado allí por el Ayuntamiento el 6 de octubre de 1859.
Ya, desde 1841, la villa tenía una Tenencia de Gobierno. El Cuerpo de Bomberos se organizó en 1855, y en 1861 se fundó el Liceo Artístico y Literario, del cual surgió la Conspiración de los Rayos y Soles de Bolívar.
El Hospital de la Caridad y la Plaza del Mercado se construyeron en 1856, siendo esta última demolida para ser reedificada en 1911 en la calle de Martín Ugarte, entre Jesús Nazareno y Desamparados, instalándose un parque en el lugar que ocupara la plaza anteriormente.
En 1860 se instaló el alumbrado público, en 1872 la cárcel y en 1879 asumió su cargo el primer alcalde. En Guanabacoa establecieron un magnífico plantel los Padres Escolapios, pasando por sus aulas una parte importante de la juventud cubana. En él funcionó la primera Escuela Normal para maestros de Cuba.
El 27 abril de 1879, en el Liceo Artístico y Literario, el secretario de la Sección de Literatura, José Martí, hizo el elogio del violinista cubano Díaz Albertini y, al aludir varias veces a la patria, la libertad y al porvenir de Cuba, consiguió que el Capitán General Blanco, presente en la velada, exclamara: "Quiero no recordar nunca lo que he oído y no concebí nunca que se dijera delante de mí, representante del Gobierno español. Voy a pensar que Martí es un loco. Pero un loco peligroso".
A unas cuadras del Liceo quedaba la residencia de don Nicolás Azcárate, conocida como la Casa de Figuras, en cuyo bufete habanero trabajó Martí en los años en que volviera a Cuba (1878-79). En el Liceo de Guanabacoa también tuvieron destacada participación figuras tan importantes como Varona, Cortina, Montoro, Fernández de Castro, Figueroa, Azcárate y otros.
El acceso a Guanabacoa a través de la bahía se realizaba al principio por un servicio de botes entre La Habana y Regla y, a partir de 1837, al crearse una primera empresa de vapores, mediante lanchas, las cuales posteriormente se vincularon al transporte urbano con embarcaderos en Casablanca y Regla.
Entre Regla y Guanabacoa funcionaban dos trenes eléctricos. El acceso por tierra se realizaba bordeando la bahía, primero en carruajes tirados por caballos y después con vehículos de motor.
En la década de los 50, Guanabacoa, junto con La Habana, Regla, Marianao y Santa María del Rosario, formó parte de lo que se consideraba como la Gran Habana. Para esa fecha, el municipio estaba constituido por los siguientes barrios y repartos: Bacuranao, Campo Florido, Cojímar, Cruz Verde, Este de Corral Falso, Este de Asunción, Este de San Francisco, Oeste de Corral Falso, Oeste de Asunción, Oeste de San Francisco, Pepe Antonio y San Miguel del Padrón.
Actualmente el municipio incluye los repartos Alturas de Vía Blanca, Albión, Azotea, Bellavista, Buenavista, Corralito, Chibás, D'Beche, El Roble, Garrido, Guanabacoa, Habana Nueva, Mañana, Mambí, Alturas de Villa María, Castilla, Federal, Haydée, Fuente Blanca, La Escala, La Jata, La Lima, Mi Gloria, Nalón, Naranjo, Pomo de Oro, Ricabal, Villa Elena, Villa María, Villa Nomar, y Villa Oliva, así como el caserío de La Yuca. También forman parte de él los repartos y caseríos ubicados en las localidades de Barreras, Bacuranao, Minas, Santa Fe y Arango.
En el municipio de Guanabacoa nacieron importantes figuras de la música como Rita Montaner, Ernesto Lecuona e Ignacio Villa "Bola de Nieve". Durante los años de la República el municipio se desarrolló, instalándose en él talleres de mecánica; almacenes; pequeñas y medianas industrias, como Concordia Textil, Productos Textiles S.A., Textiles Flamingo y Compañía Textilera Amazonas S.A.; fábricas de tejidos, cintas y etiquetas; Tejidos y Confecciones Perro S.A.; la Compañía Internacional de Envases S.A.; una fábrica de sacos de papel kraft; el tostadero de Café Regil; las Industrias Magic S.A., productores y distribuidores de gas embotellado; la Unión Nacional de Industrias Alimenticias S.A., con las marcas El Ebro, Canciller, La Colonial, Cruz Verde y Río Frío; la fábrica de sábanas Palacio; la fábrica de confituras Armada y Cía. S.A.; las Canteras Cubanas S.A. y las Canteras de Minas S.A.; la embotelladora Tarajano S.A., distribuidores del agua mineral Lobatón; la fábrica Sakoyute S.A. y otros muchos talleres dedicados a la confección de ropa, así como a la fabricación de artículos de uso doméstico.
Fueron famosos los manantiales y jardines de La Cotorra, hoy contaminados y en estado de abandono. También cines como el Carral y el Ensueño, numerosos restaurantes y cafeterías, tiendas, una galería de arte, el museo histórico, la biblioteca y centros deportivos, como el estadio Frank D'Beche.
En Guanabacoa aún existen dos cementerios hebreos: el Beth Ha Haím, establecido en 1910, que posee un monumento erigido a los mártires del machadato, y el Sefaradí, donde se encuentra el dedicado a las víctimas del Holocausto.
Muchos otros lugares ya no existen o han sido totalmente transformados, perdiendo las características que los identificaban, sumándose a la insoportable uniformidad socialista. También ha sucedido algo similar con las viviendas, estando en malas o regulares condiciones las originales de la villa y, siendo las nuevas, principalmente edificios de cinco pisos sistema Girón, repetidos hasta la saciedad en nuestros pueblos y ciudades, totalmente antiestéticos y de baja calidad constructiva.
Actualmente existen empresas estatales de equipos hidráulicos, geominera, comercializadora de azúcares y sus derivados, de productos agropecuarios y forestales, constructora de equipos mecánicos, de calzado, de envases, textiles, fundiciones, de herrajes varios y otras.
Con el paso de los años, el municipio se ha convertido en centro de los cultos afrocubanos, tanto de origen abakuá como la Regla de Ochún o Santería y la Regla Conga o Bantú, llamada también brujería. La práctica de los mismos es habitual en su territorio. Debido a esto, aunque hoy es fácil encontrar un babalao (babalawo) en cualquier municipio de La Habana, cuando alguien está en problemas o las cosas no le salen como quisiera, aún se le dice: "Llégate a Guanabacoa para que te vea un babalao".