Cerca de la Fortaleza de La Cabaña, en el litoral de la bahía, se construyó en fecha anterior a 1762 un almacén de la Real Hacienda, edificio que, por estar pintado de blanco, dio nombre al lugar: Casa Blanca.
En la colina, a orillas del puerto, posteriormente se construyeron numerosas viviendas, edificadas por carpinteros de ribera, a quienes les siguieron las de los marinos de los barcos de cabotaje. Al ser muy frágiles las edificaciones, principalmente de madera, embarrado y guano, a menudo fueron presas fáciles del fuego, desapareciendo varias veces y siendo vueltas a construir, hasta que el 25 de abril de 1785 todo el poblado quedó reducido a cenizas. Sin embargo, fue rápidamente reconstruido.
Uno de sus vecinos más connotados, don Rafael Triscornia, construyó en el lugar que aún lleva su nombre, un muelle y carenero para buques menores, lugar que sirvió posteriormente como centro de control para la entrada de los extranjeros que llegaban por barco al país. Más tarde también construyeron muelles don Antonio Trías, don José Travieso y otros.
En la calle Santuario existió un apeadero o estación del ferrocarril La Prueba que, desde 1843, unió a Regla con Guanabacoa, y funcionó hasta la segunda década del siglo XX. Esta edificación después fue utilizada como vivienda y como casa-templo de la santería, siendo conocida como "la casa de Panchita Cárdenas", sobre todo por la capilla que aún mantiene a puerta-calle.
En 1858, el poblado, ya denominado Regla, tuvo su primera iglesia. En los años 1878 y 1879 sus principales edificaciones, además de las relacionadas con las actividades portuarias, eran el Liceo Artístico y Literario, ubicado en la calle San José entre Real y Santuario, donde José Martí fue admitido como miembro el 30 de enero de 1879, y las casas de Luisa Pérez de Zambrana y de Pedro Coyula, cercanas a la Plaza de las Cruces.
La comunicación con la ciudad se realizó, primero a través de botes y después mediante embarcaciones, que atracaban en los embarcaderos de Casa Blanca y Regla, así como por tierra, bordeando la bahía, al igual que en el caso de su vecina Guanabacoa. Entre Regla y Guanabacoa existieron el ya mencionado ferrocarril La Prueba y un tranvía, cuyo paradero se encontraba en el mismo edificio del embarcadero construido en 1911.
Además, existió el ferrocarril de la Bahía de La Habana hasta Matanzas, y el famoso tren de Hershey, que partía de Casa Blanca y terminaba también en Matanzas, cuya línea quedó concluida en 1922.
En la década de los 20 del siglo pasado, el alcalde de la villa, al fallecer Lenin en Rusia, sembró un olivo en una colina, la cual, aunque el olivo fue arrancado posteriormente, desde entonces ha sido conocida conocida como la Colina Lenin.
Anteriormente se había construido, sobre el curso del río Tadeo, el denominado Parque de la Mandarria, que resultó histórico por ser el primero que tuvo un monumento dedicado al obrero. En la época republicana, ya como municipio, adquirió gran desarrollo, principalmente debido a las actividades portuarias, así como a la existencia en su territorio de la Havana Coal Company y a la instalación de los Molinos de Harina Burrus S.A., las refinerías de petróleo, pertenecientes a las empresas Esso Standard Oil Co. de Nueva Jersey y Compañía Petrolera Shell de Cuba, con la Refinería Habana S.A. del consorcio anglo-holandés Royal Dutch Shell, la Compañía Antillana de Pesca y Distribución S.A., con la marca Freskito, la Compañía de Fomento Marítimo S.A., con astillero y flota de pesca, la Extractora Cubana de Aceites Vegetales S.A., la Compañía Cubana de Industrias Metálicas S.A., la Tenería Modelo S.A., la fábrica de abonos químicos y fertilizantes de Pérez Galán, Fernández y Cía., la Productora de Superfosfatos S.A., la Industria Pecuaria S.A., The American Agricultural Chemical Company, una planta de abonos químicos, y otras.
Todo ello hizo que algunos de los trabajadores que laboraban en ellas, así como estibadores de los muelles, fijaran sus viviendas en este municipio o en el cercano de Guanabacoa. Entre estos últimos, floreció la sociedad secreta de origen africano abakuá. Delante de la iglesia dedicada a la Virgen de Regla, conocida como Yemayá en el panteón orisha, actualmente existen varias edificaciones y un almacén a cielo abierto rodeado de muros, que resta belleza a la denominada Punta de Santa Catalina, así como a la imagen urbana del lugar, además de reducir la visualización de la fachada de la iglesia, que constituye el lugar más visitado por cubanos y extranjeros.
Aunque al principio el municipio, debido a su poca extensión territorial, estaba dividido en cuatro sectores, actualmente incluye los repartos Colinas de Belot, Habana Nueva, La Colonia, Lídice, parte de Luyanó, Manuel Ascunce, Modelo, Parcelación Rotaria, Regla, Unión, Casa Blanca, Cinco de Belot, La Julia y Braulio Coroneaux, así como los caseríos de Ingenito y San Nicolás. Se encuentra enclavado entre Avenida de Guanabacoa, Los Cocos, Bahía de La Habana, río Martín Pérez y Avenida Primera.
Regla, aunque mantiene algunas de sus industrias principales, convertidas en empresas estatales de cereales, combustibles y lubricantes, piensos, suministro marítimo y portuario, lacados de aluminio, comercializadora y conformadora de carpintería metálica y PVC y otras, con el cese de muchas de las actividades portuarias en la Bahía de La Habana, ha perdido parte del desarrollo industrial que poseía. Esto, como es lógico, ha influido negativamente en su economía y en el nivel de vida de muchos de sus habitantes, quienes se han visto obligados a buscar empleos fuera del municipio, con las dificultades de todo tipo que ello supone.
Hoy, llegar a Regla a través de la bahía se ha convertido en algo complicado y molesto, pues las autoridades, temerosas de que cubanos decididos a emigrar secuestren alguna embarcación, las repostan con poca cantidad de combustible, someten previamente a cada viajero a un minucioso chequeo, incluyendo el uso de medios para detectar metales, y el acceso debe realizarse obligatoriamente por un túnel cerrado construido de cabillas.
El viaje de regreso conlleva las mismas molestias. Y, puesto que actualmente se apuesta por el turismo y las actividades provenientes del arribo de cruceros, para ello es necesario desarrollar ampliamente una infraestructura que dé respuesta a sus elevadas exigencias, y deberán abandonarse las prácticas de control totalitario.